Die Kardiotoxizität ist eines der Hauptprobleme bei der Entwicklung pharmazeutischer Wirkstoffe. Eine gründliche Untersuchung der Wirkstoffkandidaten auf Nebenwirkungen in einer frühen Phase der Wirkstoffsuche ist entscheidend. In einer neuen Veröffentlichung (1) beschreiben Abassi et al. den Einsatz des xCELLigence Cardio Instruments von Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) mit aus embryonalen Stammzellen erzeugten Kardiomyozyten (ESCC) zur Abschätzung des Gesamtrisikos in der Wirkstoffsuche. Das xCELLigence Cardio Instrument ist ein mikroelektronisches Detektionssystem zur impedanzbasierten Überwachung der Schlagaktivität von kultivierten Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten).
Abassi und Kollegen erstellten mit dem System die Dosis-Wirkungs-Profile von über 60 pharmazeutischen Wirkstoffen, darunter Ionenkanalmodulatoren, chronotrope/ionotrope Substanzen, Inhibitoren des hERG-Traffickings und Medikamente, die aufgrund von TdP-Arrhythmien vom Markt genommen wurden. Das System lieferte empfindliche und quantitative Ergebnisse zur Identifizierung von Modulatoren der Herzfunktion, darunter auch Substanzen, die in elektrophysiologischen Untersuchungen nicht aufgefallen waren. Das wichtigste Ergebnis war, dass proarrhythmische Substanzen besondere Profile zeigten, an denen die Arrhythmie erkannt werden konnte. Durch die zeitlich geordneten Daten können auch Substanzen identifiziert werden, die Arrhythmien über komplexere Mechanismen auslösen, beispielsweise durch Hemmung des hERG-Traffickings. Die hohe zeitliche Auflösung ermöglicht außerdem auch die Untersuchung von Substanzen, die sowohl die Schlagaktivität als auch die Viabilität der Kardiomyozyten beeinflussen.
Die mikroelektronische Überwachung von Kardiomyozyten aus Stammzellen stellt ein quantitatives und prädiktives Hochdurchsatzsystem dar, mit dem eine Herzgefährdung früher in der Wirkstoffentwicklung untersucht werden kann. Die Verschmelzung von Stammzelltechnologie und mikroelektronischer Überwachung sollte die Überprüfung der Herzsicherheit erleichtern.
"Die Kombination des xCELLigence Cardio Systems mit Kardiomyozyten kann hilfreich in der Grundlagenforschung sein, wird aber vor allem Anwendung beim Toxizitätsscreening und zur Risikoabschätzung finden,", kommentierte Ruedi Stoffel, Life Cycle Leader für Zellanalytik bei Roche Applied Science. "Das System kann sowohl mit Mäuse-ESCC als auch mit anderen schlagenden Kardiomyozyten verwendet werden, was die Leistungsfähigkeit des Systems weiter vergrößert. Auch Zellen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen oder humanen embryonalen Stammzellen sowie aus neonatalen Ratten isolierte primäre Kardiomyozyten können eingesetzt werden."
In den letzten zwei Jahrzehnten mussten mehrere extrem verkaufsstarke Medikamente aufgrund von Kardiotoxizität vom Markt genommen werden oder erhielten eine entsprechende Sicherheitswarnung, darunter Mitglieder verschiedenster Wirkstoffklassen wie Makrolidantibiotika, Antihistaminika, psychotrope Substanzen, Antimykotika und Prokinetika. Ein Drittel aller von 1990 bis 2006 vom Markt genommenen Medikamente wurden wegen Kardiotoxizität zurückgezogen. Eines der Hauptprobleme der präklinischen Beurteilung der Herzsicherheit war bislang das Fehlen eines prädiktiven und biologisch relevanten Modellsystems, das in einer Menge vorhanden ist, die ein Screening auf kardiotoxische und proarrhythmische Wirkungen ermöglicht, insbesondere in der Hit-to-Lead- und der Lead-Optimierungsphase.
(1) Abassi YA, Xi B, Li N, Ouyang W, Seiler A, Watzele M, Kettenhofen R, Bohlen H, Ehlich A, Kolossov E, Wang X, Xu X. (2011) Br J Pharmacol. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01623.x. [Online-Vorabveröffentlichung]
Nur für Forschungszwecke. Nicht für diagnostische Anwendungen geeignet.
XCELLIGENCE ist ein Markenname von Roche.
Alle anderen Marken und Produktnamen sind Marken der jeweiligen Inhaber.
Abassi und Kollegen erstellten mit dem System die Dosis-Wirkungs-Profile von über 60 pharmazeutischen Wirkstoffen, darunter Ionenkanalmodulatoren, chronotrope/ionotrope Substanzen, Inhibitoren des hERG-Traffickings und Medikamente, die aufgrund von TdP-Arrhythmien vom Markt genommen wurden. Das System lieferte empfindliche und quantitative Ergebnisse zur Identifizierung von Modulatoren der Herzfunktion, darunter auch Substanzen, die in elektrophysiologischen Untersuchungen nicht aufgefallen waren. Das wichtigste Ergebnis war, dass proarrhythmische Substanzen besondere Profile zeigten, an denen die Arrhythmie erkannt werden konnte. Durch die zeitlich geordneten Daten können auch Substanzen identifiziert werden, die Arrhythmien über komplexere Mechanismen auslösen, beispielsweise durch Hemmung des hERG-Traffickings. Die hohe zeitliche Auflösung ermöglicht außerdem auch die Untersuchung von Substanzen, die sowohl die Schlagaktivität als auch die Viabilität der Kardiomyozyten beeinflussen.
Die mikroelektronische Überwachung von Kardiomyozyten aus Stammzellen stellt ein quantitatives und prädiktives Hochdurchsatzsystem dar, mit dem eine Herzgefährdung früher in der Wirkstoffentwicklung untersucht werden kann. Die Verschmelzung von Stammzelltechnologie und mikroelektronischer Überwachung sollte die Überprüfung der Herzsicherheit erleichtern.
"Die Kombination des xCELLigence Cardio Systems mit Kardiomyozyten kann hilfreich in der Grundlagenforschung sein, wird aber vor allem Anwendung beim Toxizitätsscreening und zur Risikoabschätzung finden,", kommentierte Ruedi Stoffel, Life Cycle Leader für Zellanalytik bei Roche Applied Science. "Das System kann sowohl mit Mäuse-ESCC als auch mit anderen schlagenden Kardiomyozyten verwendet werden, was die Leistungsfähigkeit des Systems weiter vergrößert. Auch Zellen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen oder humanen embryonalen Stammzellen sowie aus neonatalen Ratten isolierte primäre Kardiomyozyten können eingesetzt werden."
In den letzten zwei Jahrzehnten mussten mehrere extrem verkaufsstarke Medikamente aufgrund von Kardiotoxizität vom Markt genommen werden oder erhielten eine entsprechende Sicherheitswarnung, darunter Mitglieder verschiedenster Wirkstoffklassen wie Makrolidantibiotika, Antihistaminika, psychotrope Substanzen, Antimykotika und Prokinetika. Ein Drittel aller von 1990 bis 2006 vom Markt genommenen Medikamente wurden wegen Kardiotoxizität zurückgezogen. Eines der Hauptprobleme der präklinischen Beurteilung der Herzsicherheit war bislang das Fehlen eines prädiktiven und biologisch relevanten Modellsystems, das in einer Menge vorhanden ist, die ein Screening auf kardiotoxische und proarrhythmische Wirkungen ermöglicht, insbesondere in der Hit-to-Lead- und der Lead-Optimierungsphase.
(1) Abassi YA, Xi B, Li N, Ouyang W, Seiler A, Watzele M, Kettenhofen R, Bohlen H, Ehlich A, Kolossov E, Wang X, Xu X. (2011) Br J Pharmacol. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01623.x. [Online-Vorabveröffentlichung]
Nur für Forschungszwecke. Nicht für diagnostische Anwendungen geeignet.
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