Die häufigste im Kindesalter diagnostizierte Form von Leukämie, die akute lymphoblastische Leukämie (ALL), reagiert oft gut auf biologisch gezielte Therapien, allerdings mit einem 25%igen Rezidivrisiko. ALL ist oft mit einer speziellen Chromosomen-Translokation assoziiert, bei der bestimmte Genloki vom kurzen (p-)Arm des Chromosoms 12 zum Chromosom 21 verlagert sind, und die mit dem Kürzel t(12;21) TEL-AML1 (bzw. ETV6-RUNX1) bezeichnet wird. Diese Translokation führt oft zu einer Fusion des Gens TEL (auch ETV6 genannt) mit dem Gen AML1 (auch RUNX1 genannt). Sie kommt bei nur 1 % aller Neugeborenen vor, aber bei 22 % aller Kinder mit ALL.
Eine aktuelle Hypothese zur Entstehung von Krebs lautet, dass er durch die kumulative Wirkung mehrerer Mutationen oder "Treffer" hervorgerufen wird. Bei der Entstehung von Leukämie wird dies oft als "Zwei-Treffer-Hypothese" bezeichnet: für das Fortschreiten der Krankheit sind zwei unabhängige Mutationen notwendig. Die häufig bei Neugeborenen nachgewiesene TEL-AML1-Translokation wird in diesem Modell als erster Treffer angesehen. Eine zweite Mutation, die erst nach der Geburt auftritt, wird als der wahrscheinlich dann entscheidende Schritt bei der Entstehung der Leukämie angesehen. Bei ALL-Fällen ist die häufigste spätere Mutation eine teilweise Deletion des p-Arms von Chromosom 12, abgekürzt del(12p).
Um den zeitlichen und strukturellen Ablauf des mit ALL assoziierten "zweiten Treffers", der 12p-Deletion, genauer beschreiben zu können, untersuchten Weimels und Kollegen (1) Proben von Teilnehmern einer Studie zu Ursachen von Leukämie im Kindesalter in einem 35 Landkreise großen Gebiet in Kalifornien. Roche NimbleGen lieferte zu diesem Zweck einen eigens gefertigten CGH-385K-Microarray aus über den 38 Mb langen p-Arm von Chromosom 12 verteilten 50-bp-Oligonukleotidsonden, mit dessen Hilfe die Chromosomenbruchstellen der Deletion bis auf unter eine Kilobase genau lokalisiert werden konnten.
Alle zehn mit den NimbleGen-CGH-Arrays analysierten Proben zeigten die TEL1-AML1-Translokation, und bei 9 von ihnen ließ sich die Deletion des zweiten TEL-Allels durch Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) nachweisen. Mit dem höher auflösenden NimbleGen-CGH-Array wurden in 4 Proben interstitielle Deletionen im p-Arm von Chromosom 12 und in 5 Proben Einzelbruchstellen mit Deletion des restlichen Chromosomenarms entdeckt. Zudem wurde mit der Array-CGH-Technik eine nicht erwartete Assoziation der del(12p)-Rearrangements mit SINE- und LINE-Retrotransposons im menschlichen Genom gefunden. Die Ergebnisse der Studie von Weimels sind ein weiterer Beleg für die "Zwei-Treffer-Hypothese", die besagt, dass die TEL-AML1-Translokation vor der Geburt stattfindet und die 12p-Deletion ein postnatales, sekundäres Ereignis in reiferen Zellen ist. Dabei weist die Struktur dieser zweiten Deletion darauf hin, dass eine durch Retrotransposons verursachte chromosomale Instabilität eine Rolle spielen könnte.
Gerd Maass, Geschäftsführer von Roche NimbleGen, sagte: "Die Anwendung der NimbleGen-Arrays in hämatologischen Studien dieser Art zeigt deutlich das enorme Potential von Microarrays bei schnellen Screening-Anwendungen, mit denen bedeutsame Unterschiede zwischen Bevölkerungsgruppen oder Einzelpersonen auf molekularer Ebene aufgedeckt werden sollen. Jeder Gewinn oder Verlust von Chromosomenteilen, jede genetische Abweichung und jedes andere Mutationsereignis tragen zum Gesamtkontext der Krankheitsentstehung bei, ob erster, zweiter, oder insgesamt zwanzigster Treffer. Roche NimbleGen möchte Forschern mit den erforderlichen Laborwerkzeugen helfen, die Ursprünge und Ursachen solcher Krankheiten aufzudecken."
Roche NimbleGen ist ein führender Entwickler, Hersteller und Anbieter von DNA Microrarrays, Verbrauchsmaterialien, Instrumenten und Dienstleistungen. Die Firma produziert exklusiv Arrays mit langen Oligonukleotid-Probes mit hoher Dichte, die eine große Datenmenge in hervorragender Qualität liefern, so wie sie für die Untersuchung der Vielfalt an genomischen und epigenomischen Varianten benötigt werden. Die verbesserte Leistung wird durch die geschützte Roche NimbleGen Maskless Array Synthesis (MAS) Technologie ermöglicht. Sie nutzt digitale Lichtverarbeitung und schnelle Photochemie auf höchstem Niveau, um lange Oligo DNA Microarrays bei hoher Dichte mit großer Flexibilität zu synthetisieren. Für mehr Informationen zu Roche NimbleGen besuchen Sie bitte www.nimblegen.com
(1) Cancer Res 2008; 68: (23). 1. Dezember 2008
Eine aktuelle Hypothese zur Entstehung von Krebs lautet, dass er durch die kumulative Wirkung mehrerer Mutationen oder "Treffer" hervorgerufen wird. Bei der Entstehung von Leukämie wird dies oft als "Zwei-Treffer-Hypothese" bezeichnet: für das Fortschreiten der Krankheit sind zwei unabhängige Mutationen notwendig. Die häufig bei Neugeborenen nachgewiesene TEL-AML1-Translokation wird in diesem Modell als erster Treffer angesehen. Eine zweite Mutation, die erst nach der Geburt auftritt, wird als der wahrscheinlich dann entscheidende Schritt bei der Entstehung der Leukämie angesehen. Bei ALL-Fällen ist die häufigste spätere Mutation eine teilweise Deletion des p-Arms von Chromosom 12, abgekürzt del(12p).
Um den zeitlichen und strukturellen Ablauf des mit ALL assoziierten "zweiten Treffers", der 12p-Deletion, genauer beschreiben zu können, untersuchten Weimels und Kollegen (1) Proben von Teilnehmern einer Studie zu Ursachen von Leukämie im Kindesalter in einem 35 Landkreise großen Gebiet in Kalifornien. Roche NimbleGen lieferte zu diesem Zweck einen eigens gefertigten CGH-385K-Microarray aus über den 38 Mb langen p-Arm von Chromosom 12 verteilten 50-bp-Oligonukleotidsonden, mit dessen Hilfe die Chromosomenbruchstellen der Deletion bis auf unter eine Kilobase genau lokalisiert werden konnten.
Alle zehn mit den NimbleGen-CGH-Arrays analysierten Proben zeigten die TEL1-AML1-Translokation, und bei 9 von ihnen ließ sich die Deletion des zweiten TEL-Allels durch Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) nachweisen. Mit dem höher auflösenden NimbleGen-CGH-Array wurden in 4 Proben interstitielle Deletionen im p-Arm von Chromosom 12 und in 5 Proben Einzelbruchstellen mit Deletion des restlichen Chromosomenarms entdeckt. Zudem wurde mit der Array-CGH-Technik eine nicht erwartete Assoziation der del(12p)-Rearrangements mit SINE- und LINE-Retrotransposons im menschlichen Genom gefunden. Die Ergebnisse der Studie von Weimels sind ein weiterer Beleg für die "Zwei-Treffer-Hypothese", die besagt, dass die TEL-AML1-Translokation vor der Geburt stattfindet und die 12p-Deletion ein postnatales, sekundäres Ereignis in reiferen Zellen ist. Dabei weist die Struktur dieser zweiten Deletion darauf hin, dass eine durch Retrotransposons verursachte chromosomale Instabilität eine Rolle spielen könnte.
Gerd Maass, Geschäftsführer von Roche NimbleGen, sagte: "Die Anwendung der NimbleGen-Arrays in hämatologischen Studien dieser Art zeigt deutlich das enorme Potential von Microarrays bei schnellen Screening-Anwendungen, mit denen bedeutsame Unterschiede zwischen Bevölkerungsgruppen oder Einzelpersonen auf molekularer Ebene aufgedeckt werden sollen. Jeder Gewinn oder Verlust von Chromosomenteilen, jede genetische Abweichung und jedes andere Mutationsereignis tragen zum Gesamtkontext der Krankheitsentstehung bei, ob erster, zweiter, oder insgesamt zwanzigster Treffer. Roche NimbleGen möchte Forschern mit den erforderlichen Laborwerkzeugen helfen, die Ursprünge und Ursachen solcher Krankheiten aufzudecken."
Roche NimbleGen ist ein führender Entwickler, Hersteller und Anbieter von DNA Microrarrays, Verbrauchsmaterialien, Instrumenten und Dienstleistungen. Die Firma produziert exklusiv Arrays mit langen Oligonukleotid-Probes mit hoher Dichte, die eine große Datenmenge in hervorragender Qualität liefern, so wie sie für die Untersuchung der Vielfalt an genomischen und epigenomischen Varianten benötigt werden. Die verbesserte Leistung wird durch die geschützte Roche NimbleGen Maskless Array Synthesis (MAS) Technologie ermöglicht. Sie nutzt digitale Lichtverarbeitung und schnelle Photochemie auf höchstem Niveau, um lange Oligo DNA Microarrays bei hoher Dichte mit großer Flexibilität zu synthetisieren. Für mehr Informationen zu Roche NimbleGen besuchen Sie bitte www.nimblegen.com
(1) Cancer Res 2008; 68: (23). 1. Dezember 2008
