Merck: Erbitux in Japan zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom zugelassen

Erste Zulassung in Japan für eine Krebstherapie mit einem monoklonalen Antikörper, der gezielt am epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ansetzt

(PresseBox) ( Darmstadt, )
Die Merck KGaA hat heute bekannt gegeben, dass Erbitux® (Cetuximab) in Japan zur Behandlung von Patienten mit EGFR-(epidermal growth factor receptor = epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor) positivem kurativ inoperablem, fortgeschrittenem oder rezidivierendem Kolorektalkarzinom (CRC) zugelassen wurde. Basierend auf den eingereichten Daten umfasst die Zulassung den Einsatz von Erbitux in Kombination mit Irinotecan für die Zweitlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) sowie Folgetherapielinien.*

Die Zulassung von Erbitux basiert auf dem Zulassungsantrag, den die Merck Ltd. Japan am 31. Januar 2007 beim japanischen Gesundheitsministerium MHLW (Ministry of Health, Labor and Welfare) eingereicht hatte.

"Vor dem Hintergrund einer steigenden Verbreitung von Kolorektalkarzinomen in der japanischen Bevölkerung bedeutet die Zulassung für diese Krebspatienten den Zugang zu einer dringend benötigten neuen Behandlungsoption", sagte Dr. Wolfgang Wein, Senior Executive Vice President, Oncology, Merck Serono.

Die Einreichung in Japan basierte hauptsächlich auf Daten, die in sechs verschiedenen Studien ermittelt wurden: Zwei internationalen Phase-III-Studien - der NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) CO.17-Studie1 und EPIC-Studie (European Prospective Investigation of Cancer)2 , zwei europäische Studien - BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)3 und MABEL (Monoclonal Antibody Erbitux in a European Pre-License)4 - sowie zwei weiteren Studien mit japanischen Patienten.5,6 Internationale Studien der Phase III Die Phase-III-Studie NCIC CTG CO.17 wurde von der NCIC CTG in Zusammenarbeit mit der Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG) an 572 Patienten durchgeführt, deren mCRC unter allen verfügbaren Standard-Chemotherapien (Irinotecan-, Oxaliplatin- und Fluoropyrimidin-basierte Regime) weiter fortgeschritten war. Die Studie belegte für die Monotherapie mit Erbitux eine Steigerung der medianen Gesamtüberlebenszeit um 32%, was 6,1 Monaten im Vergleich zu 4,6 Monaten unter alleiniger Best Supportive Care (BSC = 'beste unterstützende Therapie') entspricht.1 Bei der zweiten Phase-III-Studie handelte es sich um die multinationale EPIC-Studie an 1.298 Patienten mit mCRC, die unter Oxaliplatin-basierter Erstlinien-Chemotherapie eine Ausbreitung des Krebses aufwiesen. Die Patienten erhielten entweder Erbitux in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie oder nur die Irinotecan-Therapie. Die beiden Studienarme zeigten keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Gesamtüberlebens. Dies könnte in der Tatsache begründet sein, dass fast die Hälfte der Patienten des Kontrollarms nach Versagen der Irinotecan-basierten Chemotherapie die Kombination Erbitux plus Irinotecan als nachgeschaltete Studientherapie erhielten. Der Überlebensunterschied zwischen den beiden Studiengruppen könnte letztendlich minimiert worden sein, weil Patienten beider Studienarme Erbitux erhielten. Auffällig war dagegen die signifikant längere progressionsfreie Überslebenszeit bei den Patienten des Studienarms Erbitux plus Irinotecan (4,0 Monate) gegenüber den Patienten unter Irinotecan-Therapie allein (2,6 Monate; p < 0,0001).2 Die Ansprechrate war bei den mit Erbitux behandelten Patienten ebenfalls höher (16,4% gegenüber 4,2%; p < 0,0001).2

Europäische Studien Die BOND-Studie belegte an 218 Patienten mit mCRC, deren Tumor unter Irinotecan-basierter Chemotherapie fortgeschritten war, dass Erbitux in Kombination mit Irinotecan im Vergleich zu Erbitux in Monotherapie den Krankheitsfortschritt um mehr als vier Monate verlangsamen konnte.3 Im Studienarm unter Kombinationstherapie wurde zudem eine bemerkenswert hohe Ansprechrate von 23% beobachtet.3 Die MABEL-Studie wurde an 1.147 mCRC-Patienten durchgeführt, die unter Irinotecan-basierter Chemotherapie eine Invasion des Tumors in andere Gewebe gezeigt hatten. Bei kombinierter Behandlung mit Erbitux und Irinotecan-basierter Chemotherapie wurde bei diesen Patienten eine Ansprechrate von 20% und eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 9,2 Monaten erzielt. Diese Ergebnisse4 stehen in Einklang mit denen der BOND-Studie.3 Japanische Studien Eine Phase-II-Studie an japanischen Patienten mit CRC, die unter Irinotecan-basierter Chemotherapie Tumorpausbreitung zeigten, lieferte für Erbitux in Kombination mit Irinotecan vergleichbare Wirksamkeits- und Verträglichkeitsergebnisse wie die BOND- und MABEL-Studien zuvor bei nicht-japanischen Patienten.5 In einer Phase-I-Studie an japanischen Patienten mit soliden Tumoren wurde zusätzlich die Verträglichkeit sowie das pharmakokinetische Profil von Erbitux in Monotherapie untersucht.6 Es zeigte sich, dass Erbitux für die behandelten japanischen Patienten gut verträglich war.

"Merck Serono ist hoch erfreut, jetzt auch japanischen Patienten und Ärzten den Zugang zu dieser wertvollen Therapieoption ermöglichen und die Prognose von Krebspatienten positiv beeinflussen zu können", so Wayne Paterson, Geschäftsführer von Merck Serono Japan.

In Japan ist die Inzidenz von Kolorektalkarzinomen in den letzten 50 Jahren deutlich gestiegen7. Die Erkrankungsrate liegt nach Zahlen von 2002 bei 95.651 Fällen pro Jahr.8 Damit ist das das Koloraktalkarzinom in Japan nun die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und nach Magenkrebs die zweithäufigste bei Männern.8 Kolorektalkarzinome stellen die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache dar. Etwa jeder siebte Krebspatient stirbt an diesem Krebstyp. Diese Zahl beruht zum Teil auf der hohen Anzahl an Patienten (25%), die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ein metastasiertes Erkrankungsstadium aufweisen.9 Erbitux wurde im Dezember 2003 zuerst in der Schweiz für die Behandlung von mCRC zugelassen. In den USA wurde es im Februar 2004 von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zugelassen, gefolgt von der europäischen Behörde EMEA im Juni 2004. Die Entwicklung von Erbitux in Japan basierte auf einer Zusammenarbeit zwischen der Merck KGaA und ImClone Systems Inc., Bristol-Myers Squibb Company, Merck Ltd. Japan sowie Bristol-Myers K.K.

*Originalwortlaut der Zulassung:
Erbitux ist für das EGFR-positive, kurativ inoperable, fortgeschrittene oder rezidivierende Kolorektalkarzinom zugelassen.

*Warnhinweise bei Verwendung gemäß Indikation:
(1) Die Wirksamkeit und Sicherheit einer adjuvanten Therapie mit Erbitux wurde noch nicht belegt.
(2) Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Erstlinientherapie mit Erbitux wurde noch nicht belegt.
(3) Zur Bestimmung der Zielgruppe sollten die KLINISCHEN STUDIENERGEBNISSE beachtet werden sowie die Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Erbitux.

Über Erbitux
Erbitux® ist der erste monoklonale Antikörper vom Typ IgG1, der hochwirksam und gezielt den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) blockiert. Als monoklonaler Antikörper unterscheidet sich Erbitux in seiner Wirkweise von nicht-selektiven Standard-Chemotherapien dadurch, dass er spezifisch an den EGFR bindet. Durch diese Bindung wird die Aktivierung des Rezeptors und das nachgeschaltete Signalleitungssystem gehemmt, wodurch sowohl die Invasion der Tumorzellen in gesundes Gewebe als auch die Ausbreitung der Tumore in neue Körperregionen (Metastasierung) vermindert wird. Darüber hinaus wird angenommen, dass es die Fähigkeit der Tumorzellen, die durch Chemo- und Strahlentherapie verursachten Schäden zu reparieren, sowie die Ausbildung neuer Blutgefäße in den Tumoren verringert, was zu einer generellen Hemmung des Tumorwachstums zu führen scheint.

Als häufigste Nebenwirkung tritt bei Behandlung mit Erbitux ein akneartiger Hautausschlag auf, der wiederum mit einem guten Ansprechen auf die Therapie zu korrelieren scheint. Bei etwa 5 Prozent aller Patienten können unter der Behandlung mit Erbitux Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten; etwa die Hälfte dieser Reaktionen ist schwerwiegend.

Erbitux ist bereits in 72 Ländern zugelassen. Es ist für die Kombinationsbehandlung mit Irinotecan bei Patienten mit den EGFR-exprimierendem, metastasiertem Kolorektalkarzinom, die auf eine vorherige Irinotecan-basierte Therapie nicht mehr ansprachen, bisher in 71 Ländern zugelassen: Argentinien, Australien, Chile, China, Costa Rica, Dominikanische Republik, Ecuador, El Salvador, Europäische Union, Guatemala, Hongkong, Indien, Indonesien, Island, Israel, Kanada, Kasachstan, Kolumbien, Kroatien, Libanon, Liechtenstein, Malaysia, Mexiko, Neuseeland, Nicaragua, Norwegen, Oman, Panama, Peru, Philippinen, Quatar, Russland, Schweiz, Serbien, Singapur, Südafrika, Südkorea, Taiwan, Thailand, Ukraine, Uruguay, USA, Venezuela und Weißrussland. Zudem ist Erbitux als Monotherapie in folgenden Ländern zugelassen: Argentinien, Australien, Chile, Costa Rica, Dominikanische Republik, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Honduras, Hongkong, Kanada, Kolumbien, Libanon, Mexiko, Neuseeland, Nicaragua, Panama, Peru, Philippinen, Russland, Singapur, Thailand, USA und Venezuela.

Darüber hinaus ist Erbitux in 65 Ländern in Kombination mit einer Strahlentherapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (SCCHN) zugelassen: Argentinien, Australien, Brasilien, Chile, Costa Rica, El Salvador, Europäische Union, Guatemala, Hongkong, Indien, Indonesien, Island, Israel, Kasachstan, Kolumbien, Kroatien, Libanon, Liechtenstein, Malaysia, Mexiko, Neuseeland, Nicaragua, Norwegen, Oman, Panama, Peru, Philippinen, Quatar, Russland, Schweiz, Serbien, Singapur, Südafrika, Taiwan, Ukraine, Uruguay, USA, Venezuela und Weißrussland. In Argentinien, Chile, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Hongkong, Israel, Libanon, Mexiko, Nicaragua, Peru, den Philippinen, Russland und den USA ist Erbitux auch als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierenden und/oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses zugelassen, die auf eine vorherige Chemotherapie nicht mehr angesprochen haben.

Merck hat die Vermarktungsrechte für Erbitux außerhalb der USA und Kanada 1998 in Lizenz von ImClone Systems Incorporated in New York erworben. In Japan wird Erbitux gemeinsam von ImClone Systems Incorporated, Bristol-Myers Squibb Company und Merck entwickelt und - nach Erteilung der Zulassung - vermarktet. Merck hat sich dem Ziel einer Förderung der Onkologie-Therapie verschrieben und untersucht derzeit neuartige therapeutische Ansätze in hoch spezifischen Bereichen, beispielsweise die Anwendung von Erbitux bei Kolorektalkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses sowie nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom. Außerdem hat Merck die Rechte an der Krebstherapie UFT® (Tegafur-Uracil) erworben, einer oralen Chemotherapie, die mit Folinsäure (FA) zur Erstlinientherapie von metastasierten Kolorektalkarzinomen eingesetzt wird.

Daneben untersucht Merck auch andere Tumortherapien, so etwa die Anwendung von Stimuvax® (früher als liposomaler Krebs-Impfstoff BLP25 bezeichnet) für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Im September 2004 hat dieser Impfstoff von der FDA den Fast-Track-Status erhalten. Merck hat von Oncothyreon Inc., Bellevue, Washington, USA, die weltweiten Exklusiv-Lizenzrechte erworben.
Literatur:
1. Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS et al. NEJM 2007; 357: 2040-2048.
2. Scheithauer W, Sobrero A, Lenz HJ et al. ECCO 2007.
3. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. N Engl J Med 2004;22;351(4):337-45.
4. Wilke H, Glynne-Jones R, Thaler J, et al. J Clin Oncol 2006; 24(18S):Abstract 3549.
5. Data on File.
6. Yasui H, Shirao K, Yamamoto N, et al. ASCO 2005, abstract # 3209.
7. Koyama Y and Kotake K. Dis Colon Rectum. 1997; 40: S2-9.
8. http://www-dep.iarc.fr/ (Globocan 2002).
9. Cunningham D and Findlay M. Eur J Cancer 1993; 29A: 2007–79.
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